Lê Thọ Vực quê ở hương Lam Sơn, huyện Lương Giang, phủ Thanh Hóa, nay là huyện Thọ Xuân, tỉnh Thanh Hoá, là thành viên trong hoàng tộc nhà Hậu Lê. Lê Thọ Vực là con thứ của Vinh quốc công Lê Sao. Lê Sao là con trai của Lam quốc công Lê Trừ (anh trai của Lê Thái Tổ), và là anh em của Chiêu Trưng vương Lê Khôi và Quỳ quận công Lê Khang.[3] Nhà nghiên cứu Vũ Đức Phúc trong cuốn Bàn về văn học lại đưa ra quan điểm Lê Thọ Vực là con của Lê Khôi,[4] dựa trên quan điểm của một số nhà nghiên cứu văn học trước đó cho rằng Lê Thọ Vực còn có tên gọi khác là Lê Cảnh Du (hay Lê Du), một nhà thơ có thơ chép trong Hồng Đức quốc âm thi tập.[5]